심태보 연세대학교 의과대학 의생명과학부 교수 연구팀은 약물 내성을 유발하는 섬유아세포 성장인자 수용체(FGFR) 돌연변이종들을 효과적으로 저해하는 신규 표적항암제 선도물질을 발굴했다고 17일 밝혔다. 이번 연구 결과는 의약화학 분야 국제학술지 '저널 오브 메디시널 케미스트리(Journal of Medicinal Chemistry), IF 7.446)' 최신호에 게재됐다.
FGFR 단백질은 세포막 수용체로 세포의 성장, 침윤, 전이, 생존 및 분화를 조절하는데 돌연변이가 발생하면 다양한 암을 유발한다. 대표적인 FGFR 돌연변이종으로는 게이트키퍼(gatekeeper) 돌연변이와 분자 브레이크(molecular brake) 돌연변이가 있다. 이 돌연변이종들은 다발성 골수종, 자궁내막암, 담관암, 방광암 등을 유발한다.
FGFR 돌연변이종에 따른 암은 기존 치료제들에 내성을 보이는 경향이 있다. FGFR 돌연변이종을 효과적으로 저해하는 신규 저해제 발굴을 통해서 기존 치료제들에서 보이는 약물내성을 극복하는 것이 중요하다.
연구팀은 신규 유도체 설계 합성과 구조-활성 연구를 통해 기존 치료제 인피그라티닙에 내성을 가진 FGFR 돌연변이들에 우수한 활성을 보이는 선도물질 '17a'를 도출했다.
연구팀은 도출한 선도물질 17a를 시험관 평가와 동물 효능 평가를 통해 FGFR 돌연변이종에 대한 저해 능력을 분석했다.
분석 결과 선도물질 17a는 FGFR 분자 브레이크 돌연변이종을 강하게 억제할 뿐만 아니라 기존 표적항암제들보다 게이트키퍼 돌연변이종을 강하게 억제하는 것으로 나타났다.
선도물질 17a는 기존 치료제 인피그라티닙에 비해 FGFR 돌연변이종을 보유한 암세포의 세포자멸사를 약 5배 높게 유도했고 또한 전이를 4.4배에서 9배 높게 억제하는 것으로 확인됐다.
또한 FGFR 돌연변이종을 보유한 전이성 미분화 자궁내막암 세포와 다발성 골수종 세포의 생장을 기존 저해제 대비 1.8배에서 14배 높게 억제하는 것으로 나타났다.
연구팀은 마우스 실험으로 선도물질 17a의 생체 효능 시험도 진행했다. 마우스 모델에 FGFR 키나아제 저해제 효과를 평가할 수 있는 세포를 이식하고 2주 동안 경구로 하루 1회 선도물질 17a를 투여했다.
선도물질 17a를 투여한 마우스 모델은 체중 감소 없이 동일 용량(30mpk)에서 종괴 생장 억제력이 69.5%로 기존 저해제 인피그라티닙을 투여한 결과(51%) 보다 더 우수한 결과를 보이고 용량에 비례하는 생체효능을 보였다.
심태보 교수는 "이번 연구를 통해 승인된 FGFR 키나아제 저해제들이 취약한 FGFR 게이트키퍼 돌연변이종을 효과적으로 저해할 수 있는 신규 선도물질을 도출했다"며 "후속 연구를 통해 기존 FGFR 저해제 내성을 해결할 수 있는 우수한 신규 약물을 개발할 수 있을 것으로 기대된다"고 말했다.
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